Patent auf Nachweis der FLT3-Mutation – Effekt der FLT3-Mutationen von mehreren Parametern abhängig

Durch das Patent auf den Nachweis der internen Tandemduplikationsmutationen (ITD) in der Juxtamembranregion von FLT3 (FLT3-ITD oder FLT3-Längenmutation) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) gehen wertvolle Informationen verloren, die möglicherweise die Prognose bzw. Behandlung der AML-Patienten beeinflussen. Der Grund: Mittlerweile gibt es Hinweise, dass der Effekt der FLT3-Mutation vom Vorliegen verschiedener Parameter abhängig ist.

Insertionen im FLT3-Gen haben sicherlich eine prognostische Bedeutung bei der AML, aber die genaue Wertung dieser Mutation ist bisher unklar. ¹ Es ist beispielsweise bekannt, dass FLT3 häufig nur in Subklonen vorkommt, daher ist es schwierig zu bewerten, ob und inwieweit eine nachgewiesene Mutation Einfluss auf die Therapie haben könnte.

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Potenziell relevante Informationen für AML-Patienten gehen verloren

Seit einigen Jahren hat Invivoscribe weltweit exklusive Rechte für Patente, die die Untersuchung auf Interne Tandemduplikationsmutationen in der Juxtamembranregion von FLT3 schützen. Seit zehn Jahren ist bereits bekannt, dass der Effekt der FLT3-ITD nicht nur vom Vorhandensein der Mutation – nur das wird vom Labor berichtet – , sondern auch von der Größe des betroffenen Subklons abhängig ist. ^{2 3} Ob auch die Länge der Insertion in der Rezeptor-Tyrosinkinase einen Einfluss auf die Prognose hat, ist bisher noch nicht geklärt. So könnte eine längere ITD für eine schlechtere Prognose verantwortlich sein, weil neben der Zerstörung der autoinhibitorischen Domäne auch Teile der auf diese Domäne folgenden Kinasedomäne in der ITD verdoppelt werden. ⁴ Diese, für den Patienten möglicherweise relevante Information, geht verloren und darf auch, wegen des Patents, von anderen Labors nicht erhoben werden. Die Patentierung der Mutation geht im Endeffekt zu Lasten des Patienten, der im schlimmsten Falle dadurch sogar sein Leben verlieren könnte.

Wie AML-Patienten mit einer FLT3-ITD behandeln?

Das Screening auf FLT3-ITD-Mutationen hat dazu beigetragen, bessere prognostische Kriterien und eine an den Patienten besser angepasste Therapie zu entwickeln.⁵ Neu diagnostizierte Patienten mit einer FLT3-ITD-mutierten AML erreichen mit einer Cytarabin-basierten Induktionstherapie zwar vergleichbar häufig eine Remission, die Zeit bis zum Relapse ist bei ihnen aber mit 6,5 Monaten im Vergleich zu 10 Monaten bei Patienten mit FLT3-Wildtyp sehr viel kürzer. Deshalb wird für FLT3-mutierte AML-Patienten eine allogene Stammzelltransplantation als Konsolidierungstherapie erhalten.

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Sorafenib, Sunitinib oder Ponatinib, die auch FLT3 inhibieren, erzielen mit einer tolerablen Dosis keine komplette Inhibition von FLT3. Anders der spezifisch gegen FLT3 gerichtete TKI Quizartinib, mit dem in der Zweitlinientherapie bei einem infausten FLT3-positiven Rezidiv eine Remissionsrate von 50% erreicht wurde im Vergleich zu 25% ohne Quizartinib und 30% bei Patienten ohne FLT3-Mutation erreicht wurde.⁶ Die Therapie mit dem FLT3-Inhibitor führt zu einer raschen Apoptose der zirkulierenden AML-Blasten und die Knochenmarks-Blasten differenzieren aus, aber es entwickeln sich auch schnell Resistenzmutationen, bei der wiederum eine allogene Stammzelltransplantation angezeigt ist. Generell sind die Chancen, dass dieses Prinzip funktioniert eher gering, da sich eine „oncogene addicition“ (Onkogen-Abhängigkeit von Tumoren) für FLT3 oft erst beim Rezidiv entwickelt. ⁷ Die Wirksamkeit einer FLT3-Inhibition in der Erstlinientherapie der FLT3-mutierten AML wurde bisher noch nicht untersucht.

Neue prognostische Mutationen bei AML

Um die AML noch besser prognostizieren zu können und neue Angriffspunkte für Medikamente zu entwickeln, werden weitere prognostische Mutationen und Proteine untersucht. So scheint eine Mutation in der DNA-Methyltransferase A (DNMT3A) häufig bei jüngeren AML-Patienten (<60 Jahre) vorzukommen, die jedoch keinen signifikanten Einfluss auf Überlebens-Endpunkte hatte.6 Auch eine Mutation im Tumorsuppressor-Gen TP53 führt zu einer sehr ungünstigen Prognose bei AML.((Kihara R et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia 2014;28(8):1586-1595))

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