Anfang Dezember 2016 fand in San Diego mit 27.000 Teilnehmern der Amerikanische Hämatologen Kongresses (ASH) statt. Wir waren mit vier Ärzten, bzw. Biologen vor Ort und haben uns über aktuelle Studien informiert und Methoden mitgebracht, die in Zukunft für unsere Institute eine größere Rolle spielen könnten. Mit den neuesten Forschungsergebnissen zur Behandlung von Plasmazellmyelomen hat sich Dr. Thomas Stübig ausführlich befasst.
Was sind Plasmazellmyelome?
Plasmazellmyelome sind häufige hämatologische Neoplasien. Sie treten vor allem im höheren Erwachsenalter auf und sind, neben einer Verdrängung der gesunden Hämatopoese, durch Symptome wie pathologische Frakturen, Niereninsuffizienz oder eine Hyperkalzämie gekennzeichnet. Galten Plasmazellmyelome in den 1990 noch als eine Erkrankung, bei der man therapeutisch wenig Spielraum hatte, hat sich das in den letzten Jahren komplett gewandelt. Neuere Therapieformen wie immunmodulatorische Substanzen und Proteasom-Inhibitoren haben die Behandlung schon deutlich verändert, aktuell sind noch Antikörper und die Anfänge der genetisch modifizierten Immuntherapie dazu gekommen. Im Rahmen des ASH ging es 2016 vor allem um folgende Themen:
- Wie sieht die beste Behandlungsstrategie für Hochrisiko-Plasmazellmyelome aus?
- Wie können die neuen Antikörper beim Plasmazellmyelom eingesetzt werden?
- Ausblicke auf zelluläre Therapieformen
- Immuncheckpoint-Inhibition als Therapieansatz für das Plasmazellmyelom
Behandlungsstrategie für Hochrisiko-Plasmazellmyelome
Bevor man die Frage nach der besten Behandlung für Hochrisiko-Plasmazellmyelome beantworten kann, muss die Gruppe der Hochrisiko-Myelome definiert werden. Die Kriterien, die dazu angewendet werden, sind recht unterschiedlich. Grob zusammengefasst, können sie auf drei Bereiche beschränkt werden: 1. patientenspezifische Faktoren wie Alter, Zusatzerkrankungen etc., 2. genetische Risikofaktoren wie z.B. eine Deletion (17p), Translokation (4;14) oder (14;16) und 3. andere Faktoren wie zirkulierende Plasmazellen, extramedulläre Manifestation des Plasmazellmyeloms oder ein frühes Rezidiv nach erster Behandlung.
Die zurzeit gebräuchlichste Einteilung ist die überarbeitete Version des ISS-Scores (R-ISS; Palumbo et al, JCO 2015). Die einfachste Einteilung ist jedoch die nach der Zytogenetik mittels FISH-Analyse. Wenn man Patienten mit einer Hochrisiko-Zytogenetik identifiziert hat, ist die nächste Entscheidung, ob der Patient für eine Stammzelltransplantation in Frage kommt oder nicht. Bei Patienten, für die eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar erscheint, lautet die Empfehlung für die Therapie: ein proteasominhibitor-basiertes Regime (basierend auf der VISTA und GEM2005>65 Studie; Mateos et al.; JCO 210 und Mateos et al., Blood 2011, Mateos et al., Blood 2014).
Ob diese Strategie im Kontext der neuen Therapieformen (monoklonale Antikörper) Bestand hat, wird sich zeigen. Auch bleibt aus diagnostischer Sicht kritisch anzumerken, dass bisher „nur“ die Zytogenetik, nicht aber molekulare Faktoren in die Risikostratifizierung einfließen. Ob die Stratifizierung so zu halten sein wird, ist angesichts der Zunahme an Daten der Molekulargenetik auch beim Plasmazellmyelom fraglich. Bei Patienten, für die eine Transplantation in Frage kommt, ist die aktuelle Therapieempfehlung: Patienten sollten als Primärtherapie eine Kombination aus Proteasom-Inhibitor und IMiD (immunmodulatorische Substanz wie Lenalidomid, Pomalidomid oder das ältere Thalidomid) über 3-6 Monate erhalten, bevor sie dann einer zweifachen autologen Stammzelltransplantation zugeführt werden. Die Behandlung sollte dann mit einer einjährigen Erhaltungstherapie mit einem Proteasom-Inhibitor fortgesetzt werden (Avet-Loiseau et al, JCO 2010; Neben et al., Blood 2012; Cavo et al., Blood 2012).
Ob auch dieses sehr intensive Therapieregime sich angesichts der neuesten Daten der Antiköper halten wird, ist fraglich. In diesem Zusammenhang wird aber auch deutlich, dass eine Bestimmung der „minimalen Resterkrankung (MRD)“ zu verschiedenen Zeitpunkten der Therapie immer wichtiger wird. Hier sind die Diagnostiker gefragt, Assays zu entwickeln, die sensitiv aber gleichzeitig auch robust genug sind. Aktuelle Studien fordern eine Tiefe der MRD von 10-3, was die Grenze der Durchflusszytometrie und FISH darstellt. Ob und inwiefern molekulare Techniken, insbesondere „Next Generation Sequencing (NGS)-Verfahren“, einen weiteren Informationsgewinn beisteuern können, ist noch offen.
Einsatz von Antikörpern beim Plasmazellmyelom
Der humanisierte Antikörper Daratumomab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das CD38-Molekül. CD38 ist in besonders hoher Dichte auf Plasmazellen zu finden, weswegen sich das Antigen als Zielstruktur besonders eignet. Es wurden nun die weiteren Daten zu den großen Studien mit Daratumomab vorgestellt.
POLLUX-Studie
Bei der POLLUX-Studie (Dimopoulos et al., NEJM 2016) wurde Daratumomab mit Lenalidomid kombiniert, was eine Kombination eines Antikörpers mit einer immunmodulatorischen Substanz bedeutet. Die Ansprechraten waren im Sommer bereits auf dem Europäischen Hämatologen Kongress (EHA) präsentiert worden. In der nun nachfolgenden Analyse bestätigten sich die sehr guten Ansprechraten von 93% mit kompletten Remissionen von 45%. In den weiteren Analysen wurde nun das Augenmerk auf die Sicherheit und Toxizität der Therapie gelegt. Erstaunlich ist, dass die Kombination gut vertragen wird, da es sich bei der Studie um Patienten handelt, die bereits eine refraktäre Erkrankung auf die bisherige Therapie haben. Haupttoxizität ist nach wie vor die Neutropenie sowie die gesteigerte Infektquote. Unter der Berücksichtigung, dass es bei der Studie aber um Patienten mit sehr fortgeschrittener Erkrankung geht, sind die Nebenwirkungen im Vergleich zu den erreichten Ansprechraten allerdings sehr akzeptabel.
CASTOR-Studie
Ebenfalls wurden die Daten der CASTOR-Studie vorgestellt (Palumbo et al., NEJM 2016). Die Studie war ähnlich wie die POLLUX angelegt nur das Daratumomab hier mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib kombiniert wurde. Das Ansprechen ist mit gut 82% ähnlich hoch, die Rate an kompletten Remissionen jedoch etwas geringer (20%). Auch im Nebenwirkungsspektrum sind beide Kombinationen recht ähnlich (v.a. Zytopenien) und auch hier zeigt sich in der erneuten Analyse kein neuer Aspekt in der Toxizität.
Was kann man aus diesen Daten für die Diagnostik ableiten? Was wird sich in Zukunft bei den Plasmazellmyelomen ändern? Die wichtigste Erkenntnis ist, dass die Gabe von Daratumomab CD38 nicht mehr auf den Plasmazellen nachweisbar macht. Das gilt insbesondere für die Druchflusszytometrie (FACS). Auch Immunhistochemisch verändert sich das Muster der CD38-Expression. Die Angabe einer Daratumomab-Therapie sollte einen also aufmerken lassen bei der Suche nach Plasmazellen.
ELOQUENT2-Studie
Erwähnt sei auch der Antikörper Elotuzumab, sein Zielantigen ist das SLAM-7-Antigen, was ebenfalls hoch auf Plasmazellen exprimiert wird. Als Einzelsubstanz ist Elotuzumab wenig erfolgreich, das ändert sich jedoch in der Kombination mit Lenalidomid. In dieser Kombination ist Elotuzumab aufgrund der Daten der ELOQUENT2-Studie auch zugelassen worden (Lonial et al, NEJM 2015). Wenn auch die Daten mit Elotuzumab nun bereits etwas älter sind, wurden auch hier keine neuen wesentlichen Änderungen in der Sicherheit der Anwendung gefunden.
Zelluläre Therapieformen
Zelluläre Therapieformen sind sicher nichts völlig Neues, immerhin stellt das Plasmazellmyelom die häufigste Indikation zur Stammzelltransplantation dar (EBMT Educational Handbook 2012) und wenn auch zum Teil heftig diskutiert, erhalten auch Patienten mit einem Plasmazellmyelom eine allogene Stammzelltransplantation. Erfahrungen mit zellulären Therapie gibt es also schon länger. Was aber neu ist, ist der Ansatz, verschiedene Immunzellen gezielt einzusetzen oder genetisch zu manipulieren. Beim ASH wurden eine Vielzahl von Arbeiten zum Thema vorgestellt, hier jetzt nur exemplarisch die „genetisch modifizierten T-Zellen (chimeric antigen receptor T –cell (CAR-T)“.
Bei CAR-T handelt es sich um T-Zellen, denen ein neuer T-Zell-Rezeptor mittels viralem Gentransfer „eingepflanzt“ wurde. Dieser T-Zell-Rezeptor ist dabei eine Mischung aus einem Antikörper und einem T-Zell-Rezeptor, der sich quasi selbst aktivieren kann. Der Antikörperanteil kann dann spezifisch gegen ein Antigen wie z.B. eine Plasmazelle gerichtet werden. So erhält man hoch spezifische und hoch aktive T-Zellen. Wer sich detaillierter mit CAR-T beschäftigen möchte, dem sei zum Beispiel der Review-Artikel von Jackson et al (Nature Reviews Clinical Oncology 13, 370–383(2016)) empfohlen.
Es gibt eine ganze Reihe von Zielantigenen, die im Rahmen einer CAR-T-Therapie beim Plasmazellmyelom untersucht wurden und werden z.B. kappa-Leichtkette, BCMA, CS1 und CD38 (Carpenter et al., Clin Cancer Res 2013; Ali et al., Blood 2015; Vera et al., Blood 2006; Chu et al. Leukemia 2014, Mihara et al., Leukemia 2012). Die meist prä-klinischen Daten sind sehr spannend und lassen darauf schließen, dass eher früher als später die genetisch modifizierten T-Zellen auch beim Plasmazellmyelom eine klinisch relevante Rolle spielen. Aber man sollte nicht vergessen, dass das Plasmazellmyelom genetisch und eben auch von der Antigenexpression eine heterogene Erkrankung ist und dass die Festlegung auf ein einziges Zielantigen – so effektiv dies auch sein mag – vielleicht viele Myelomsubklone verpasst, die dann wieder zu einem Rezidiv führen.
Immuncheckpoint-Inhibitoren
Immuncheckpoint-Inhibition ist spätestens seit den Studien zum nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Fokus des Interesses. So wundert es nicht, dass auch Daten zur Checkpoint-Inhibition beim Plasmazellmyelom präsentiert und diskutiert wurden. Fairerweise muss man sagen, dass die Daten zum größten Teil Phase 1/2 Studien entspringen und die Aussagen zurzeit noch sehr eingeschränkt sind. Immerhin wurde bei refraktär/rezidivierten Myelom in der Therapie mit Nivolumab Ansprechraten von 63% erreicht (Lesokhin et al., JCO 2016). Auch Pembrolizumab zeigte in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Ansprechraten von 50% (Mateos et al., JCO 2016; Absract Suppl). Die Daten sind sicherlich erst ein Anfang und zurzeit laufen 18 Studien, die Checkpoint-Inhibition beim Plasmazellmyelom evaluieren. Insofern ist die Immunonkologie nun auch in diesem Bereich angekommen.
Fazit
Die Therapie des Plasmazellmyeloms ist in 2016 noch vielschichtiger und komplexer geworden. Für Diagnostiker wird sich dies sehr schnell bemerkbar machen, da die neuen Therapieformen eine Anpassung der Diagnostik erfordern. Die Sensitivität der Methoden wird zunehmen müssen und die molekulargenetischen und auch immunologischen Erkenntnisse der letzten Jahre werden vermehrt von den Behandlern als Information mitangefordert. Nur durch die Integration aller Informationen ist eine bestmögliche Therapie möglich.